Par Florent Lebrun

Thèse soutenue le 12/12/2 | laboratoire PhIND

Résumé

Les AVC ischémiques, l’une des principales causes de décès et d’invalidité dans le monde, surviennent principalement chez le sujet âgé atteint de pathologies concomitantes dites comorbidités. Or des années durant, les études précliniques ont testé des molécules thérapeutiques sur des animaux mâles, jeunes et en bonne santé, aboutissant à des prédictions précliniques erronées sur le potentiel chez l’Homme des traitements expérimentaux prometteurs. Ainsi, tous les traitements évalués chez l’animal ont échoué en phase clinique, excepté l’Altéplase (rtPA), seul traitement autorisé pour la phase aigüe de l’AVC ischémique à l’heure actuelle. Cependant, l’administration de rtPA en clinique est à l’origine d’un risque accru de transformation hémorragique (TH), complication majeure menaçant la survie des patients, exacerbé chez le patient diabétique. C’est pourquoi l’élaboration d’un modèle d’AVC ischémique sur des animaux développant un diabète chronique s’avère nécessaire. Dans le but de développer un modèle préclinique pertinent permettant de tester l’efficacité et l’innocuité de nouvelles stratégies thérapeutiques, nous avons induit le diabète de type 1, par injections répétées de streptozotocine, à des souris Swiss mâles avant de leur induire un AVC ischémique proche de la physiopathologie humaine.Nos résultats montrent que les animaux sans comorbidité présentent une réduction des volumes de lésions cérébrales ainsi qu’une amélioration de la récupération fonctionnelle suite à la recanalisation induite par le rtPA. Les animaux diabétiques présentent quant à eux des lésions plus importantes et des déficits sensorimoteurs plus marqués. De plus, nous avons constaté que le rtPA n’améliore pas la taille des lésions et la récupération neurologique tout en favorisant l’apparition de transformations hémorragiques. Ces résultats, proches de ceux observés en clinique, confirment la valeur translationnelle du modèle puisqu’il permet de modéliser différents effets connus du diabète sur la physiopathologie de l’AVC chez l’Homme.En l’absence d’effets bénéfiques du rtPA pour la population diabétique, deux stratégies thérapeutiques ont été testées. La n-acétyl-cystéine (NAC), qui avait prouvé ses effets bénéfiques dans le cadre de l’AVC préclinique chez l’animal normo-glycémique, a permis de réduire significativement les tailles de lésions et d’améliorer la récupération fonctionnelle chez les animaux diabétiques. Le Glunomab, un anticorps qui bloque l’interaction délétère du tPA avec les récepteurs NMDA, a permis de limiter drastiquement les dommages ischémiques tout en reversant les effets non-désirés du rtPA comme les TH et la sur-inflammation.Ainsi, nous disposons désormais d’un modèle expérimental permettant d’une part, d’étudier les mécanismes mal connus qui sous-tendent les effets du diabète sur l’évolution et la prise en charge de l’AVC, et d’autre part qui s’avère utile pour les tests des thérapeutiques de demain.